1961年，Alec Douglas. Bangham和R. W. Horne用經過負染的磷脂調試電子顯微鏡時，他們在電鏡下觀察到磷脂形成了類似細胞質膜的結構，并于1964年發(fā)表了他們拍攝的電鏡照片。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當磷脂分散在水中時會形成多層小囊泡，而且每一層均為脂質雙分子層，各層之間被水相隔開。他們將這種內部是一定量水由單層或多層同心(或非同心)磷脂雙分子層包裹的人工囊泡稱為脂質體(Liposome)。由于脂質體的結構類似生物膜，故又稱人工生物膜 。脂質體是作為生物膜模型提出的，近年來，脂質體在給藥系統(tǒng)研究領域中已成為研究的熱點，非常引人矚目。

脂質體的結構類型

脂質體的基本結構和類型可分為單層脂質體和多層脂質體。含有單層雙分子層磷脂膜的囊泡稱為單層脂質體(unilamellar vesicle, ULV)即單室脂質體。單室脂質體又分為小單室脂質體(small unilamellar vesicular，SUV，粒徑 < 100 nm)即納米脂質體(nanoliposomes)、大單室脂質體(1arge unilamellar vesicular，LUV，粒徑 > 100 nm )和巨大大單室脂質體(giant unilamellar vesicle，GUV，粒徑 > 1000 nm)。含有多層雙分子層磷脂膜的囊泡稱為多層脂質體(multilamellar vesicle，MLV，粒徑100~1000 nm)。含有多個單室脂質體的囊泡稱為多室脂質體(multivesicular vesicle，MVV，粒徑 > 1000 nm)。

構建脂質體的材料

磷脂和膽固醇是制備脂質體的重要脂質載體材料，是生物細胞膜的主要成分，又是機體內源性物質。具有良好的生物相容性和可降解性，無毒無免疫原性。制備脂質體的磷脂分為天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂常用的是中性的磷脂酰膽堿(PC)，由于天然磷脂分子中的脂肪酸鏈均含有不飽鍵，在空氣中容易氧化、水解，使脂質體脂膜的微粘度降低，流動性增大，使裝載的藥物滲漏，脂球易聚集沉淀 。合成磷脂常用的是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)及鞘磷脂(SM)。合成磷脂不易氧化水解，制備的脂質體穩(wěn)定性較高 。負電磷脂常用的是磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰甘油(PG)。正電磷脂常用的是：十八胺(SA)。膽固醇可調節(jié)磷脂雙層的流動性，降低膜的通透性，減少藥物的滲漏。膽固醇能保持脂膜一定的柔韌性，以增加脂質體應對外部條件的變化。膽固醇可保護磷脂被氧化，膽固醇還可增加脂膜的穩(wěn)定性。在體內，沒有膽固醇成分的脂質體容易與血漿中的蛋白質(白蛋白、轉鐵蛋白、巨噬細胞)作用導致物理不穩(wěn)定性。

載藥脂質體及藥物裝載

1971年Ryman等用脂質體作為藥物載體做成治療制劑。脂質體可以在同一系統(tǒng)中提供親水和親脂的環(huán)境，其載藥方式取決于藥物的脂水分配系數(shù)。水溶性藥物包裹在脂質體的內水相、脂溶性鑲嵌在脂質體的脂雙層中、兩親性藥物作為組分構成脂雙層或通過技術處理將表面修飾劑連接在脂質體表面均稱為載藥脂質體。脂質體作為藥物遞送系統(tǒng)受關注和益處是能有效地包裹各種水溶性的、離解常數(shù)不同的大小分子。控制劑量達到在滿足療效的條件下減小給藥劑量，降低副作用。通過修飾脂質體的表面和改進功能提高脂質體的靶向性，控制循環(huán)時間和作用部位。脂質體作為藥物遞送系統(tǒng)發(fā)展至今已經可以裝載化療藥物、抗微生物及病毒(SARS、HIV、AIV、RV等)藥物  、抗寄生蟲藥物、基因物質、疫苗、治療蛋白質、抗炎癥藥物、激素和天然藥物等。載藥脂質體具有被動靶向性和主動靶向性(表面修飾的脂質體)、緩釋性，藥物經脂質體包覆保護藥物、提高藥物的穩(wěn)定性、減少敏感組織對毒性大藥物的暴露，降低藥物毒性。脂質體的研究已經從早期的，普通的普通脂質體向多功能脂質體的方向發(fā)展，并且已經在許多方面顯示出其潛在的應用價值。但是，由于脂質體理想配方、穩(wěn)定性及給藥的實施等方面的困難，目前上市的脂質體制劑的數(shù)量有限。

脂質體的制備

經過幾十年的發(fā)展，脂質體的載藥研究已經取得長足的進步。脂質體的制備方法較多，脂質體類型不同，制備方法不同。目前制備SUV多采用超聲波分散法、溶劑注入法和凍融出擠法。制備LUV采用反相蒸發(fā)法、凍融擠出法和溶劑注入法。制備MLV采用冷凍干燥法。制備MVV(W/O/W)采用二次乳化法。這些方法均屬于藥物的被動包封法。為提高藥物的包封率發(fā)展出藥物的主動包封法(遙控裝載法)，主要有硫酸銨梯度法、醋酸鈣梯度法、其它離子梯度法、pH誘導囊泡化等開啟了脂質體載藥的新思路 。

脂質體的質控

脂質體是粗分散體系，脂質體的脂膜雙分子層具有一定流動性，脂質體混懸液在貯存期間易發(fā)生聚集、融合、沉淀及藥物滲漏造成脂質體的不穩(wěn)定。脂質體的物理穩(wěn)定性極易受自身的組成、裝載藥物及外界環(huán)境的影響。在體內，血清中的各種蛋白、酶等都會破壞脂質體。此外，單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬作用也會影響脂質體的穩(wěn)定性。

脂質體的質量控制主要從粒度分布及平均粒徑、表面形態(tài)、包封率、載藥量、穩(wěn)定性、磷脂的氧化程度、相變溫度、有機溶劑的殘余量和滅菌效果幾個方面進行評價。

脂質體的表面修飾

傳統(tǒng)脂質體是用天然磷脂和膽固醇制備，由于天然磷脂容易氧化、水解，所以穩(wěn)定性較差，難以滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求，使應用受到了很大限制。目前，多采用在脂質體表面添加聚乙二醇(PEG200-20000)及其衍生物的方法制備長循環(huán)脂質體，提高脂質體的物理穩(wěn)定性，減小脂質體與血漿蛋白的作用，延長體內循環(huán)時間，同時保護脂質體不被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(RES)識別、攝取及吞噬。PEG修飾類型分為雙功能PEG修飾(HCOO-PEG-COOH、NH2-PEG-NH2、OH-PEG-COOH、OH-PEG-NH2NH2、PEG-COOH等)，直鏈PEG修飾(mPEG-SC、mPEG-SCM、mPEG-SPA、mPEG-OTS、mPEG-SH、mPEG-SS等)和分岔PEG修飾((mPEG)2-NHS、(mPEG)2-NH2等)。聚乳酸(PLA)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚羥基乙酸(PLGA)等也可用于脂質體的表面修飾。用保護性聚合物對磷脂進行修飾可以制備特殊功能脂質體。用帶堿性基團雙功能PEG修飾的磷脂制備的脂質體具有酸敏功能，將藥物精確投送到呈弱酸性的腫瘤部位?？梢杂肞EG化的磷脂制備溫度敏感脂質體(TSL)，將藥物定向投送到溫度相對較高的炎性部位靶向釋藥。又如將DPPC和DSPC混合磷脂制備的甲氨喋呤TSL注射于Lewis肺癌小鼠，用微波將腫瘤部位加熱至42℃，將甲氨喋呤定向遞送至腫瘤部位。將小干擾RNA載于正電脂質體遞送，可提高對癌細胞的抑制率 。將磁性載體材料摻入脂質中制備的磁性脂質體，由于其良好的載藥性、磁靶向性以及生物相容性而受到廣泛的重視  。膜融合脂質體是高效的抗腫瘤疫苗載體，可提高免疫小鼠的免疫反應。研究顯示，脂質體經過表面修飾、結合一些新的給藥方式及技術手段有利于通過血腦屏障(BBB)，顯著提高藥物的治療效果。

脂質體研究的熱點領域

目前脂質體研究及運用的熱點有六個領域。1.是模擬生物膜的研究。脂質體可作為一種模擬生物膜的簡單模型，研究藥物及天然產物有效成分與脂質體模擬生物膜的相互作用，研究膜結構與藥物釋放性能之間的關系。2.改進脂質體制劑藥物的可控釋放。脂質體可控藥物傳輸系統(tǒng)可以實現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放，有利于提高藥效，降低藥物的毒副作用，在疾病治療方面具有誘人的應用潛力和廣闊的應用前景。3.改進脂質體的體內循環(huán)。降低藥物的血清清除及網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)對其的吞噬作用，具有在達到目標病灶部位之前不釋放藥物分子，到達病灶部位后才以適當?shù)乃俣柔尫懦鏊幬锓肿拥奶匦?，延長藥物作用時間，改變藥物的組織分布，降低藥物對正常細胞的毒性等。4.脂質體的靶向化設計及體內靶向給藥。研究靶向化脂質體的體內藥物動力學、組織分布動力學、靶向化評價、靶向給藥機制及治療效果。抗癌脂質體共遞送系統(tǒng)(共載脂質體)對腫瘤的抑制作用和抗藥耐藥性研究 等。抗癌脂質體利用EPR效應、免疫脂質體在腫瘤的靶向治療中可顯著提高治療效果，減輕藥物的副作用  。近幾年，一批具有靶向性的抗腫瘤脂質體相繼問世。如多柔比星脂質體、兩性霉素B脂質體、阿糖胞苷脂質體、長春新堿脂質體 。5.在體外培養(yǎng)中將核酸和其它生物活性物質導向細胞內，近年來，脂質體作為DNA載體可將DNA有效地傳送到靶細胞，提高了基因治療研究中的安全性和有效性。運用IRIV疫苗脂質體治療甲型肝炎和流感，用SP-B和SP-C蛋白脂質體治療呼吸窘迫綜合癥(RDS)。6.復合脂質體的研究運用。如雌二醇脂質體用于更年期治療、維替泊芬脂質體治療老年性黃斑、退化及病理性近視，眼組織胞漿菌病等。